山东大学张娜、刘永军团队AFM：利用集成“纳米航母”重塑抗肿瘤免疫以增强免疫检查点治疗效果

免疫检查点疗法在癌症治疗领域展现了广阔的应用前景。然而，肿瘤免疫抑制微环境限制了免疫检查点疗法的临床应用。山东大学张娜、刘永军团队受航母可承载多模式作战机的启示，巧妙设计了一种集成 “纳米航母”。该“纳米航母”装载“战斗机”和“改造机”抵达“肿瘤战场”，“战斗机”用以直接杀伤肿瘤，并向免疫系统传递指令，“改造机”用以逆转肿瘤微环境，清除障碍，配合“战斗机”招募T细胞抵达“肿瘤战场”，最终重塑抗肿瘤免疫，协同免疫检查点疗法，提高癌症治疗效果。

首先制备两种不同“作战模式”的同质化小粒径纳米粒，一种装载化疗药奥沙利铂和肿瘤坏死因子诱导凋亡配体（TRAIL）作为“战斗机”，另一种装载免疫调节剂CpG作为“改造机”，并选择基质金属蛋白酶2 (MMP2)响应型纳米凝胶共装载两种小纳米粒，形成稍大粒径的集成“纳米航母”。该“纳米航母”可将两种小纳米粒同时递送到“肿瘤战场”，并在肿瘤部位高浓度MMP2作用下解聚，发射出两种小纳米粒，分别靶向肿瘤细胞和免疫细胞，负荷的药物按程序释放，实现治疗的多重协同。“纳米航母”运送的化疗药奥沙利铂和TRAIL可协同杀伤肿瘤细胞；奥沙利铂还可诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，联合免疫佐剂CpG，触发抗肿瘤免疫，招募T细胞到肿瘤组织；另外，CpG还可促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAMs）极化为M1型肿瘤相关巨噬细胞（M1-TAMs），从而逆转肿瘤免疫抑制微环境，解除对T细胞活性的抑制，增强T细胞杀伤能力。

体内免疫学评价结果表明，“纳米航母”可促进抗原递呈细胞的成熟，降低肿瘤部位免疫抑制细胞Tregs和M2-TAMs的比例，驱动CD4+T细胞和CD8+T细胞在肿瘤组织的浸润，提高免疫促进因子 TNF-α、INF-γ和IL-12 的水平，降低免疫抑制因子 IL-10 和 TGF-β 的水平。体内抑瘤结果表明，“纳米航母”显著性促进了肿瘤细胞凋亡，抑制了肿瘤生长。将“纳米航母”与PD-1抗体联用，进一步促进了免疫治疗效果，显著提升了免疫检查点疗法的治疗效果。

综上，该团队制备的“纳米航母”可同时负荷多种不同理化性质的药物，集多靶位递送、 程序释药、多模式协同作战为一体，与PD-1 抗体联用显著抑制了肿瘤生长，提升了免疫检查点的治疗效果，为开拓免疫检查点疗法的临床应用，提高癌症免疫治疗效果提供了新思路，也为新型药物递送系统的设计和癌症联合治疗提供了借鉴。

图1. 集成“纳米航母”的组装及调节抗肿瘤免疫以增强免疫检查点治疗效果的示意图（a）“纳米航母”的组装；（b）“纳米航母”联合免疫检查点疗法的体内起效过程。

图2. “纳米航母”重塑抗肿瘤免疫。（a-c）不同制剂给药后肿瘤组织中CD4+T细胞和CD8+T百分比；（d-e）Treg细胞百分比；（f）CD8+T细胞与Treg细胞含量的比值；（g）淋巴结中成熟树突细胞的百分比；（h）M1-TAMs和M2-TAMs的百分比；（i）M1-TAMs与M2-TAMs含量的比值；（i）肿瘤组织中各细胞因子含量。

图3. “纳米航母”联合PD-1抗体的抑瘤增强效果。（a）给药方案；（b）肿瘤体积变化；（c）小鼠体重变化；（d）瘤重；（e）瘤照片；（f）肿瘤组织免疫组化切片。

致谢：

该项目研究获得国家自然科学基金（81974498）和山东省重点研发项目（2019GSF108239）的资助，谨此感谢。

作者简介：

梁爽，山东大学药剂学博士。

张娜，山东大学教授，教育部新世纪优秀人才，主要从事靶向纳米给药系统用于药物、基因和诊断因子递送的研究。

刘永军，山东大学副教授，入选山东大学青年学者未来计划，从事智能纳米药物递送系统用于药物靶向递送、显影诊断、化学免疫联合治疗相关研究。

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论文信息：

An integrated nano-aircraft carrier modulating antitumor immunity to enhance immune checkpoint blockade therapyShuang Liang, Yang Liu, Tong Gao, Xiaoqing Liu, Zipeng Zhang, Weiwei Mu, Shunli Fu, Meichen Liu, Yongjun Liu*, Na Zhang*Advanced Functional MaterialsDOI: 10.1002/adfm.202106123

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